Hyperthermia: a Potent Enhancer of Radiotherapy
Clinical Oncology (2007) 19: 418-426
doi:10.1016/j.clon.2007.03.015
M. R. Horsman, J. Overgaard
Department of Experimental Clinical Oncology, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark
ABSTRACT
Hyperthermie wordt over het algemeen beschouwd als een experimentele behandeling zonder realistische toekomst in klinische kankertherapie. Dit is helemaal verkeerd. Hoewel de rol van hyperthermie alleen als een kankerbehandeling mogelijk beperkt is, zijn er uitgebreide preklinische gegevens die aantonen dat het in combinatie met straling een van de meest effectieve stralingssensibiliserende stoffen is die bekend zijn. Bovendien zijn er een aantal grote gerandomiseerde klinische onderzoeken in een verscheidenheid van tumortypes die duidelijk het potentieel van hyperthermie tonen om zowel lokale tumorcontrole als overleving na bestralingstherapie significant te verbeteren, zonder een significante toename in bijwerkingen. Hier bespreken we de preklinische rationale voor het combineren van hyperthermie met bestraling en vatten we de klinische gegevens samen die de werkzaamheid ervan aantonen
Horsman, M. R., Overgaard J. (2007). Clinical Oncology 19, 418-426
(c)2007 The Royal College of Radiologists. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.
Key words: Clinical trials, hyperthermia, pre-clinical models, radiation, radiosensitisation
Introductie en historische achtergrond
Het gebruik van warmte om kanker te behandelen is waarschijnlijk een van de oudste bekende kankertherapieën. In feite is de eerste geregistreerde toepassing te vinden in de Edwin Smith Surgical Papyrus, een Egyptische papyrus die ongeveer 5000 jaar oud is [1,2], waarin een patiënt met borstkanker werd behandeld met warmte. Sinds de 17e eeuw zijn er talloze meldingen geweest van tumorregressies bij patiënten die lijden aan infectieuze koorts [3], en waarschijnlijk was het bekendste voorbeeld ter illustratie van het potentiële gebruik van door koorts geïnduceerde behandeling om de tumorgroei onder controle te houden Coley’s toxine in de jaren 1800 [4]. De eerste echte poging om opzettelijk hyperthermie te gebruiken om kanker te behandelen, werd in 1898 door Westermark gemaakt [5], toen hij watercirculerende reservoirs gebruikte om inoperabele carcinomen van de baarmoeder te behandelen met temperaturen van 42-44 ° C. Sindsdien is hyperthermie uitgebreid onderzocht in zowel preklinische als klinische studies. Ondanks deze lange geschiedenis wordt hyperthermie echter vaak beschouwd als een experimentele behandeling zonder een realistische toekomst in klinische kankertherapie. Dit is een totaal verkeerde evaluatie. Hoewel hyperthermie op zich waarschijnlijk alleen nuttig is in palliatieve situaties en geen rol speelt bij de curatieve behandeling van menselijke tumoren [6], tenzij er extreem hoge thermische ablatietemperaturen kunnen worden bereikt [7], is er definitief bewijs dat wanneer hyperthermie wordt gecombineerd bij andere behandelingen zijn significante verbeteringen in de klinische uitkomst mogelijk. Dit geldt met name voor de combinatie van warmte en straling [8], en in feite is hyperthermie waarschijnlijk een van de meest effectieve stralingssensibilisatoren die er zijn.
Warmte en straling combineren in vitro en in vivo
In vitro is aangetoond dat de verbetering van stralingsschade door warmte in het algemeen voorkomt in alle celtypen, ongeacht of ze neoplastisch of normaal zijn [9]. Deze wisselwerking tussen warmte en straling is afhankelijk van een aantal factoren. Deze omvatten verwarmingstemperatuur, verwarmingstijd en volgorde en tijdsinterval tussen de twee modaliteiten, zoals geïllustreerd in Fig. 1. In het algemeen geldt dat hoe hoger de gebruikte temperatuur, hoe groter het waargenomen effect. Bij belichtingstijd is er een vergelijkbare toename met toegenomen verwarming, hoewel soms een verzadigingseffect te zien is [9]. Figuur 1 toont ook de invloed van volgorde en timing tussen de straling en warmtebehandeling. Het is een controversieel punt of bestralen onmiddellijk voor of na verwarming superieur is en dit wordt duidelijk geïllustreerd in Fig. 1, waarbij bestraling vóór verwarming het beste is voor HA-1 cellen, terwijl voor EMT6 het omgekeerde schema beter is. De consensus is dat bestraling tijdens de verwarmingsperiode het doden van cellen [11] maximaliseert en dat wanneer het interval tussen warmte en straling toeneemt, ongeacht de volgorde, de radiosensitisatie door warmte snel verloren gaat (figuur 1). Het exacte mechanisme waarmee warmte cellen gevoelig maakt voor straling is niet bekend, maar de meeste bewijzen suggereren dat warmte primair interfereert met het vermogen van cellen om met door straling geïnduceerde DNA-schade te behandelen [12,13]
Fig. 1 – Linkerdeel: overleving van Chinese hamstercellen blootgesteld aan verschillende hittetemperaturen gedurende 2 uur en bestraald met 12 Gy in het midden van de verwarmingsperiode. Middenpaneel: reactie van HA-1-cellen op bestraling met 12 Gy en vervolgens onmiddellijk verwarmd op 43 ° C gedurende verschillende tijden. Rechter paneel: effect van warmte (43 ° C; 60 minuten) en straling (6 Gy) op de respons van EMT-6 (◦) of HA-1 (•) cellen. De verwarmingsperiode wordt aangegeven door het gearceerde gebied, waarbij de bestraling op verschillende tijdstippen vóór of na verwarming wordt gegeven. Figuren opnieuw getekend [9,10].
In vivo is de situatie enigszins gecompliceerder, waarbij de door warmte geïnduceerde versterking van stralingsschade algemeen wordt beschouwd als het resultaat van twee mechanismen. De ene is een directe radiosensitisatie, zoals in vitro wordt gezien. In tumoren is er echter een bijkomend indirect mechanisme dat het gevolg is van de hitte die de radiostabiele hypoxische celpopulatie doodt. De vasculaire toevoer van een tumor is structureel en functioneel abnormaal in vergelijking met dat van het normale weefsel waarvan het is afgeleid [14], en kan als gevolg daarvan niet voldoen aan de zuurstof- en voedingsstofbehoeften van de groeiende tumormassa. Dit resulteert in de ontwikkeling van gebieden met een tekort aan voedingsstoffen, zuurstofarm en zeer zuur [14]. Cellen die overleven in deze ongunstige omstandigheden worden vaak aangeduid als hypoxisch en zijn niet alleen geïdentificeerd in zowel dierlijke [15] als menselijke [14] solide tumoren, maar het is ook bekend dat ze een significant negatief effect hebben op de tumorrespons op bestralingstherapie. [16]. Verschillende in vitro studies hebben gemeld dat cellen onder hypoxische condities gevoeliger zijn voor de letale effecten van hyperthermie dan cellen in een goed geoxygeneerde omgeving [17e19]. Onder goed gedefinieerde voedingsomstandigheden heeft acute hypoxie alleen geen significante invloed op de cellulaire respons op hyperthermie [19e21]. Langdurige zuurstofgebrek of chronische hypoxie zullen de gevoeligheid voor cellulaire hitte echter vergroten [19,22,23]. Langdurige hypoxie leidt over het algemeen tot metabole veranderingen, die op hun beurt weer andere parameters veranderen, zoals zuurgraad, en het zijn deze veranderingen die verantwoordelijk zijn voor de verhoogde sensitisatie voor hyperthermie [17,20,22,24].
Factoren die van invloed zijn op de respons op afzonderlijke behandelingen
Het verschil tussen de versterking van de stralingsrespons via een directe warmte radiosensitisatie of hyperthermische cytotoxiciteit wordt geïllustreerd in Fig. 2. In het algemeen is voor tumoren de thermische versterking van de stralingsrespons het grootst wanneer de straling en warmte gelijktijdig worden toegediend (dwz het tijdstip waarop hyperthermische radio-sensitisatie is waarschijnlijk het grootst) en neemt af met de introductie van een interval tussen de warmte en straling. Deze vermindering bereikt typisch een nadir op ongeveer 4 uur wanneer warmte wordt toegediend na bestraling (dat wil zeggen het tijdstip waarop hyperthermische cytoxiciteit overheerst), maar kan iets langer duren wanneer het omgekeerde schema wordt gebruikt. Het is duidelijk dat er enkele tumormodellen zijn getoond in Fig. 2 die deze tijdafhankelijke verschillen niet lijken te tonen. Dit kan echter eenvoudigweg het feit weerspiegelen dat in die studies geen echt simultane hitte en straling werd gegeven, zoals het geval was voor de twee studies die de grootste verbetering vertoonden [27,28]. Er zijn ook aanwijzingen dat zelfs bij bestraling onmiddellijk voor of na het verwarmen, er sprake is van een significante vermindering van de verkregen verbetering in vergelijking met die welke wordt waargenomen wanneer de straling in het midden van de verwarmingsperiode wordt gegeven [6].
Fig. 2 – Linker paneel: thermische verhogingsverhoudingen (verhouding van de stralingsdoses voor straling alleen en straling plus warmte om hetzelfde effect te produceren) voor verschillende murine tumormodellen als een functie van het tijdsinterval en de volgorde tussen verwarming (42,5 ° C; 60 minuten) en bestraling. De resultaten zijn voor borstcarcinomen (● ▲), carcinoom NT (▵), SQ carcinoom (○), sarcomen Fa (o), F (▽) en S (□). Rechter paneel: thermische versterkingsverhoudingen (genormaliseerd tot een percentage van het maximale effect) voor verschillende normale weefsels van de muis als een functie van het tijdsinterval en de volgorde tussen verwarming gedurende 60 minuten bij verschillende temperaturen en bestraling. De resultaten zijn voor de darm bij 41,8 ° C (●), oorhuid bij 42 ° C (○) en 43 ° C (▵), voethuid bij 42,5 ° C (▲) en kraakbeen bij 43 ° C (■). Figuren opnieuw getekend uit [25,26].
Ook geïllustreerd in Fig. 2 is het effect van planning en timing op de respons van verschillende normale weefsels op de combinatie van warmte en straling. Wat betreft de tumor, een gelijktijdige toepassing geeft aanleiding tot de grootste verbetering en naarmate het tijdsinterval tussen bestralen en daaropvolgende verwarming wordt verhoogd, neemt de versterking af en verdwijnt deze bijna volledig met een interval van 4 uur. Wanneer verwarming wordt toegediend vóór bestraling, is er ook een verminderde versterking, hoewel het effect persistent lijkt te zijn naarmate het tijdsinterval toeneemt en zeker aanwezig is met een 4e6 h-interval. Het feit dat er enige thermische versterking van stralingsschade is in tumoren wanneer warmte 4 uur na bestraling wordt toegediend, maar weinig of geen effect in normale weefsels, is een bijkomende bevestiging dat met dit tijdsinterval en schema het effect in tumoren voornamelijk te wijten is aan hyperthermie het doden van stralingsbestendige hypoxische cellen, omdat in tegenstelling tot tumoren de meeste normale weefsels verstoken zijn van enige significante hypoxie [14]. De aanwezigheid van een enigszins grotere verbetering wanneer de warmte wordt toegediend vóór bestraling kan een aanwijzing zijn voor een persistent thermosensibiliseringsmechanisme
Ongeacht of de combinatie van straling en warmte wordt gegeven in een gelijktijdig of opeenvolgend schema, de thermische versterking van zowel tumoren als normale weefsels zal afhankelijk zijn van de verwarmingstijd en temperatuur. Dit wordt geïllustreerd in Fig. 3. Voor een gelijktijdige behandeling is de relatie zeer eenvoudig, in die zin dat hoe hoger de temperatuur en hoe langer de verwarmingstijd, hoe groter de thermische versterking, en dit geldt voor zowel tumoren als normale weefsels. Als zodanig is er geen therapeutisch voordeel te verwachten van een gelijktijdige behandeling als de tumor en het normale weefsel worden verwarmd bij dezelfde temperatuur. Dit is niet de situatie met een sequentiële behandeling. In tumoren is er een verhoogde respons bij toenemende temperatuur en tijd, maar naarmate de temperatuur stijgt, neemt de mate van verschil af en wordt uiteindelijk een verzadigingsniveau bereikt. Hoewel dit plateau zich op een relatief laag niveau bevindt in vergelijking met de verbeteringen die worden gezien met een gelijktijdige behandeling, betekent het feit dat een sequentiële behandeling weinig of geen effect heeft in normale weefsels dat er een substantieel therapeutisch voordeel is.
Fig. 3 – Linker en middelste panelen: invloed van verwarmingstijd en temperatuur op de thermische versterkingsverhouding wanneer warmte en straling worden gecombineerd in een gelijktijdig of opeenvolgend (warmte 4 uur na bestraling) protocol. Thermische verhogingsverhoudingen werden bepaald uit de verhoudingen van de stralingsdoses voor straling alleen en bestraling plus warmte om hetzelfde effect te produceren in C3H-mammacarcinomen (gesloten symbolen) of normale huid (open symbolen) bij de aangegeven temperaturen. Rechter paneel: thermische verhogingsverhoudingen voor simultane of sequentiële hitte- en bestralingsbehandelingen in tumoren omgezet in een equivalente tijd bij 43 ° C. Cijfers opnieuw getekend [8,29].
Klinisch relevante problemen met Thermoradiosensitization
De combinatie van warmte en straling in een klinisch regime zal waarschijnlijk in een gefractioneerd schema zijn. Het is aangetoond uit onderzoeken in vitro, en met zowel tumoren als normale weefsels in vivo, dat hyperthermie een tijdelijke weerstand kan opwekken tegen een daaropvolgende warmtebehandeling [30], een fenomeen dat vaak wordt aangeduid als thermotolerantie. De kinetiek en mate van thermotolerantie die ontstaat, is afhankelijk van het celtype, de verwarmingstemperatuur, de verwarmingstijd en het interval tussen opeenvolgende warmtebehandelingen [30]. In het algemeen is er echter een lag-fase die een paar uur kan duren voordat de thermotolerantie zich begint te manifesteren, waarna de thermotolerantie toeneemt, een maximaal effect bereikt binnen de eerste 24 uur en dan wegsterft. Dit verval kan variëren van enkele uren tot enkele dagen voordat het volledig verdwijnt, afhankelijk van hoe snel en in welke mate het maximale effect optreedt [30].
Thermotolerantie kan ook de reactie op de combinatie van warmte en straling beïnvloeden, ongeacht of een gelijktijdig of sequentieel schema wordt gebruikt. Een tumor voorverwarmen en vervolgens vervolgens bestralen en vervolgens gelijktijdig of achtereenvolgens opnieuw verwarmen, vermindert de thermische versterking in vergelijking met die welke werd gezien zonder enige voorbehandeling (figuur 4). Interessant is dat de mate van ‘relatieve weerstand’ in dit voorbeeld hetzelfde tijdsverloop volgt als gezien wordt bij de ontwikkeling van thermotolerantie voor alleen warmte [30]. De rol van thermotolerantie bij multifractionele warmte- en bestralingsbehandelingen is minder duidelijk. Eén preklinisch onderzoek meldde dat als hyperthermie en bestraling werden gecombineerd in een gefractioneerd schema van vijf dagelijkse fracties, de waargenomen thermische verbetering niet significant verschilde van die verkregen met een enkele fractie, ongeacht of de hitte gelijktijdig met bestraling werd toegediend of 4 uur later in een sequentieel regime [33]. Als het interval tussen de fracties werd verlengd om de thermotolerantie te laten verdwijnen, dan nam de werkelijke thermische sensitisatie toe die hoger dan die verkregen met een enkele dosis, en bereikte een maximum wanneer een 5-dageninterval werd gebruikt. Dit zou niet als een verbeterde respons moeten worden beschouwd, omdat hoewel de thermische sensitisatie was toegenomen, de respons op straling alleen met een interval van 5 dagen in feite was verminderd. Deze resultaten staan in contrast met die van een andere studie, waarin thermische sensibilisatie werd verminderd door een of vier voorbehandelingen met hyperthermie [34]. In de huid was het effect onveranderd wanneer warmte en straling in twee of vijf fracties werden gegeven, ongeacht of de hitte direct na het bestralen volgde of 3 uur later [34,35]. Vergelijkbare resultaten werden gezien met gefractioneerde warmte en straling in muizenoor, op voorwaarde dat de warmte na bestraling werd toegediend [36]. Als de hitte werd toegepast vóór de bestraling in elke gecombineerde behandeling, werd een grote reductie in thermische sensibilisatie waargenomen bij toenemend aantal fracties.
Fig. 4 – Linker panel: percentage lokale tumorcontrole bij C3H-mammacarcinomen die werden verwarmd (43,5 ° C; 30 minuten) op verschillende tijdsintervallen vóór een gelijktijdige behandeling met straling (15 Gy) en warmte (43,5 ° C, 60 minuten) . Tumoren met een interval van 0 uur kregen geen voorafgaande warmte voor de gelijktijdige behandeling. Rechter paneel: het effect van opwarming (SUH, 41,5 ° C voor verschillende tijden + 44,5 ° C gedurende 10 minuten) of step-down verwarming (SDH; 44,5 ° C gedurende 10 minuten + 41,5 ° C voor verschillende tijden) op de thermische verhogingsverhoudingen (verhouding van de stralingsdoses voor straling alleen en straling plus warmte om hetzelfde effect te produceren) bij C3H-mammacarcinomen (gesloten symbolen) en normale huid (open symbolen). De resultaten zijn voor straling met enkele verwarming (▼ ▽), SUH (▲ △) en SDH (● ○). Fouten bij alle figuren zijn ± 1 standaardfout. Figuren opnieuw getekend [31,32].
Een ander klinisch probleem dat moet worden overwogen, is dat tijdens de warmtebehandeling vaak aanzienlijke schommelingen in de weefseltemperatuur worden waargenomen [9,37]. Experimenteel is dit fenomeen onderzocht door weefsels te onderwerpen aan twee opeenvolgende warmtebehandelingen, de ene hoger dan de andere. Blootstelling aan een hogere temperatuur gevolgd door een lagere temperatuur wordt stepdown-verwarming (SDH) genoemd, terwijl de omgekeerde behandelingsopdracht step-up heating (SUH) wordt genoemd. Uit de tot nu toe verzamelde gegevens is gebleken dat bij SUH de tumorrespons het resultaat is van een additief effect van de twee warmtebehandelingen, terwijl met SDH niet alleen extra celdoding door de hogere temperatuur optreedt, maar ook significante sensibilisatie voor de tweede warmtebehandeling wordt ook waargenomen [38]. De effecten van SDH en SUH op een gecombineerde warmte- en stralingsbehandeling zijn zowel in vitro [39-42] als in tumoren en normale weefsels in vivo bestudeerd [31,43,44]. Voorbeelden van de in vivo effecten zijn samengevat in Fig. 4. In beide weefsels produceerde SUH slechts een kleine toename in stralingsrespons boven die gevonden met een enkele warmtebehandeling. Een iets grotere verbetering werd verkregen met SDH in de huid, maar de thermische versterking was veel minder dan die gevonden in tumoren, wat suggereert dat het fenomeen van SDH in feite gunstig zou kunnen zijn. Deze thermische verbeteringen, geproduceerd door zowel SDH als SUH in combinatie met een gelijktijdige warmte- en stralingsbehandeling, worden aanzienlijk verminderd door de introductie van een tijdsinterval tussen bestralen en verwarmen, maar zijn nog steeds groter dan alleen gezien wordt door warmte en straling [44].
De rol van het tumorvaatstelsel
Een andere factor die een cruciale rol speelt bij het beïnvloeden van de weefselreactie op warmte, en dus waarschijnlijk ook een belangrijk effect heeft op thermische sensitisatie, is de bloedstroom. Bloedstroom is een van de belangrijkste voertuigen waarmee warmte wordt afgevoerd. De vasculaire toevoer beïnvloedt dus het vermogen om het weefsel te verwarmen. De relatie tussen bloedstroom en verwarming is onderzocht [45,46], en in het algemeen hoe lager de snelheid van de bloedstroom hoe gemakkelijker het is om het weefsel te verwarmen. Bloedstroom is ook belangrijk bij het bepalen van het type micro-omgeving dat bestaat in tumoren en dus gevoeligheid voor warmte; de aangetaste tumorbloedstroom resulteert in de ontwikkeling van ongunstige micro-milieuomstandigheden [14] en cellen die in dergelijke ongunstige omstandigheden bestaan, zijn gevoeliger voor hyperthermie [17-24]. Er is nu duidelijk in vivo bewijs dat het modificeren van de tumorbloedstroming met behulp van fysiek klemmen [47-49], fysiologische modificatoren [50-52] of vasculaire verstorende middelen (VDA’s) [53,54], de tumorrespons op warmte en dat dit zowel een betere verwarming als een verhoogde gevoeligheid inhoudt.
De vasculaire toevoer naar een tumor kan ook een rol spelen bij het vermogen van warmte om het effect van straling te vergroten. Dit wordt geïllustreerd door het feit dat grotere tumoren een grotere verbetering van stralingsschade door warmte vertonen dan kleinere tumoren, hoewel dit alleen gebeurt wanneer straling en warmte worden gegeven volgens een sequentieel schema, niet met een gelijktijdige behandeling [37]; grotere tumoren zijn over het algemeen minder goed geperfuseerd dan kleinere tumoren en bevatten daardoor een hoger aandeel cellen dat bestendig is tegen straling en toch gevoelig is voor hitte [14]. De verhoogde thermische radiosenitiviteit die wordt waargenomen in grotere tumoren is dus eenvoudig het gevolg van een toename van de warmte-cytotoxiciteit. Ondersteunende gegevens hiervoor zijn afkomstig van de bevinding dat hoe groter de hypoxische fractie in tumoren, hoe groter de thermische versterking [55], en dat de gevoeligheid van tumoren voor warmte alleen ook groter wordt bij afmeting [56,57].
Een ander vasculair gemedieerd effect dat mogelijk een rol kan spelen bij thermoradiosensitisatie, heeft niets te maken met de invloed van de tumorvasculaire toevoer op warmte, maar eerder met het effect van warmte op het tumorvaatstelsel. Het is bekend dat verwarming de tumorbloedstroom kan veranderen, maar het effect hangt af van de thermische dosis; bij hoge thermische doses neemt de bloedstroom af en bij lage thermische doses neemt deze toe [58,59]. Dit zal van nature de status van tumoroxygenatie beïnvloeden en verschillende onderzoeken hebben dit probleem onderzocht in diertumoren en menselijke tumorxenograften [60-62]. De consensus is dat de door warmte geïnduceerde veranderingen in tumoroxygenatie parallel lopen aan de effecten op de bloedstroom van de tumor, namelijk dat bij hoge thermische doses de tumoroxygenatie afneemt en bij lage thermische doses deze toeneemt. De invloed hiervan op de tumorbestraling is echter controversieel. Bij hoge temperaturen zijn de afname van de stroming en daarmee gepaard gaande verminderde oxygenatie ernstig en worden ze aangehouden voor perioden die lang genoeg zijn om aanzienlijke celdoding te induceren [63]. De cellen die het meest waarschijnlijk als eerste sterven, zijn die cellen die al hypoxisch zijn en dit kan een alternatieve en indirecte methode zijn waarmee hyperthermische cytotoxiciteit in vivo kan plaatsvinden. Bij meer milde hyperthermiebehandelingen zal elke toename in tumoroxygenatie van nature de radioresistente populatie verminderen en zullen tumoren daarom meer stralingsgevoelig zijn. Omdat dit effect snel optreedt na het begin van de verhitting [62], kan het een deel van de thermoradiosensitisatie met een gelijktijdige behandeling verklaren. De controverse komt met de duur van dit verbeterde effect, waarbij sommige studies melding maakten van een snelle terugkeer naar normale oxygenatiestatus in tumoren wanneer de verwarming stopt [62], terwijl anderen suggereren dat het effect tot 24 uur gehandhaafd blijft [64]. Als dit laatste waar is, zou het tumoren gevoelig kunnen maken voor daaropvolgende gefractioneerde bestralingsbehandelingen. Aanhoudende verbeteringen in de oxygenatiestatus na milde hyperthermiebehandelingen zijn echter moeilijk uit te leggen, omdat de fysiologische veranderingen die waarschijnlijk verantwoordelijk zijn voor de verhoogde tumoroxygenatie door dergelijke warmtebehandelingen normaal moeten worden bij of kort na het stoppen van het verwarmen.
Het belang van de tumorvasculaire toevoer voor thermische radiosensitisatie suggereert dat het modificeren van de bloedstroom zou kunnen worden gebruikt om het therapeutisch potentieel verder te verbeteren. Dit is aangetoond met VDA’s, waarvan er veel momenteel in klinische tests zijn [65]. Bij combinatie van VDA’s met thermoradiatie, timing en sequentiebepaling van het medicijn, zullen hitte- en bestralingsbehandelingen essentieel zijn voor de verkregen respons. Aanvullende studies hebben aangetoond dat wanneer VDA’s en straling worden gecombineerd, timing niet zo belangrijk is, mits de VDA wordt gegeven na bestraling [53]; het geven van de VDA’s voordat straling hypoxie induceert die de effectiviteit van de daaropvolgende bestralingsbehandeling daadwerkelijk kan verminderen. Voor de combinatie van VDA’s met warmte, worden de grootste verbeteringen gevonden wanneer de warmte wordt toegediend na injectie met een geneesmiddel, op het moment dat de door het medicijn geïnduceerde vasculaire collaps maximaal is, wat typisch 1e6h is afhankelijk van de gebruikte VDA [53,54]. Dit zou pleiten voor het geven van de VDA’s in het midden van een sequentiële bestraling en warmtebehandeling, en in feite is zo’n schema gebruikt met een aantal verschillende VDA’s [53,54]. Representatieve resultaten voor één tumormodel en een normaal weefsel worden getoond in Fig. 5. In de tumor begint hyperthermie alleen alleen de stralingsrespons bij temperaturen boven 41,5 ° C te verhogen, en deze versterking wordt groter naarmate de temperatuur toeneemt. Met de VDA’s is er een effect van de geneesmiddelen alleen op straling, maar in combinatie met thermoradiatie wordt de stralingsrespons verhoogd bij temperaturen zo laag als 40,5 ° C. In feite is bij deze temperatuur de thermische versterking zo goed als die men alleen bij 43 ° C vindt. Een nog grotere thermische verbetering vindt plaats met de VDA en warmte als de temperatuur toeneemt, en het is interessant om te speculeren over welke verbeteringen kunnen worden bereikt met temperaturen boven 41,5 ° C. In deze afbeelding worden ook de thermische verbeteringen getoond die zijn verkregen met de combinatie VDA, warmte en bestraling in een normale voethuid. Noch de VDA’s noch verwarming alleen hadden enig effect op de stralingsrespons. Belangrijker was dat de combinatie van VDA’s met warmte ook geen invloed had op de stralingsrespons, althans bij een temperatuur van 41,5 ° C. Dit betekent dat de thermische versterking van de tumorrespons bij deze specifieke temperatuur een puur therapeutisch voordeel is.
Fig. 5 – Het effect van het combineren van straling, vasculaire verstorende middelen (VDA’s) en warmte op lokale controle in een C3H-mammacarcinoom (bovenste paneel) en huidbeschadiging bij CDF1-muizen (onderste paneel). Tumoren of huid werden lokaal 4 uur bestraald vóór verhitting op de aangegeven temperaturen gedurende 60 minuten (B), of muizen intraperitoneaal geïnjecteerd met ofwel 25 mg / kg CA4DP (▲), 50 mg / kg Oxi4503 (■), 20 mg / kg kg DMXAA (●), of 150 mg / kg FAA (▼) 60 minuten na bestraling en vervolgens 3 uur later verwarmd. Verhogingsverhoudingen (met 95% betrouwbaarheidsintervallen) geven verhoudingen weer van de stralingsdoses voor straling alleen en bestralen met VDA / warmte om hetzelfde effect te produceren. Figuren opnieuw getekend uit [53,54] en bevatten ook ongepubliceerde waarnemingen.
Klinische proeven met warmte en straling
De grote hoeveelheid preklinische gegevens die duidelijk het voordeel van het combineren van bestraling en hyperthermie laten zien, heeft geresulteerd in de vertaling van deze benadering in een aantal klinische onderzoeken. Een meta-analyse van alle gepubliceerde studies, waarin patiënten werden gerandomiseerd naar bestraling of straling en warmte, zijn samengevat in Tabel 1. Deze resultaten tonen locoregionale controle, wat het meest relevante eindpunt is voor lokaal toegepaste behandelingen, en tonen significante geïnduceerde verbeteringen in een aantal verschillende locaties, waaronder borstwand, cervix, rectum, blaas, melanoom en hoofd en nek. Wanneer al deze klinische resultaten werden gecombineerd (1861 patiënten uit 23 onderzoeken), werd een zeer significante verbetering verkregen (P <0,0001), wat het gunstige effect bevestigt van het combineren van hyperthermie met bestraling. Dit positieve resultaat werd gezien ondanks het feit dat de bestraling- en warmtebehandelingen zeer variabel waren tussen de verschillende tumortypen. Een aantal van deze klinische studies rapporteerden over de mogelijkheid om straling en hyperthermie te combineren om de algehele overleving te verbeteren [66-71]. In twee onderzoeken met hoofd- en nekkanker [66, 67] en één met tumoren van het bekkengebied [70] werden significante verbeteringen in overleving waargenomen bij de met straling en hitte behandelde patiënten in vergelijking met alleen straling. Voor de hoofd- en nekproeven kan het tumorstadium een belangrijke factor zijn geweest die de respons beïnvloedde, omdat in een studie een overlevingsvoordeel van toevoeging van warmte alleen werd gezien in de stadium III- en IV-patiënten [66], terwijl in het andere onderzoek waarin een duidelijk voordeel werd gezien, de patiënten waren alle stadium IV [67]. Tumortype kan ook een belangrijke bepalende factor zijn, omdat het onderzoek naar het effect van warmte op de stralingsrespons in tumoren van het bekkengebied [70] meldde dat het voordeel dat werd waargenomen bij de patiënten voornamelijk werd beïnvloed door de grote verbetering in de cervix. groep; in rectum en blaas werden geen significante verbeteringen gezien. Voor de resterende onderzoeken werd geen overlevingsvoordeel gevonden voor straling en warmte in vergelijking met alleen straling [68,69,71]. In een van die onderzoeken, waarbij een verscheidenheid aan terugkerende of persistente tumoren werd gebruikt [68], was er ook geen significante verbetering van de lokale controle door toevoeging van warmte aan de bestralingsbehandeling
Dit gebrek aan voordeel bij zowel lokale controle als overleving was waarschijnlijk te wijten aan het feit dat de 88 patiënten die hitte ontvingen slechts één daadwerkelijk een adequate hyperthermiesessie ontvingen. Een andere studie bij rectaal carcinoom [71] rapporteerde een toename in overleving, maar dit was niet significant, wat misschien eenvoudig het lage patiëntaantal (20 patiënten in elke arm) weerspiegelde. Het meest verrassende negatieve resultaat was dat van de grote studie naar borstkanker die de resultaten van vijf gerandomiseerde studies rapporteerde, en een duidelijk voordeel van hyperthermie bij lokale controle had aangetoond [69]. Het ontbreken van enige verbetering in de algehele overleving werd echter toegeschreven aan de bevinding dat veel van de patiënten op het moment van randomisatie een voorgeschiedenis hadden van gemetastaseerde ziekte buiten het behandelingsgebied. Bovendien vertoonden de meeste patiënten ook progressie buiten het behandelingsgebied tijdens de follow-up, wat de overleving duidelijk zou beïnvloeden.
Over het algemeen lieten de gerandomiseerde klinische onderzoeken duidelijk significante verbeteringen zien in de lokale tumorcontrole door warmte en straling te combineren, en in bepaalde tumortypes konden deze effecten worden vertaald in een verbeterde algehele overleving. Dergelijke voordelen zijn alleen relevant op voorwaarde dat er ook geen significante toename van de morbiditeit is. Een aantal van deze klinische studies hebben de mogelijke invloed van warmte op vroege en late bijwerkingen veroorzaakt door straling onderzocht. In geen van de onderzoeken werd een significante toename van de acute toxiciteit gevonden [66-72], en hoewel in één onderzoek een lichte toename van late schade werd gemeld [67], werd in geen van de andere onderzoeken een toename van late reacties waargenomen [66,68] -72].
Conclusies en toekomstperspectieven
Ondanks de uitgebreide preklinische studies die de reden voor het combineren van warmte en straling vastleggen, en het grote aantal gerandomiseerde klinische onderzoeken die een significant voordeel aantonen van het toevoegen van warmtebehandelingen aan bestralingstherapie om de uitkomst te verbeteren, is het gebruik van deze gecombineerde therapiebenadering niet overgenomen in de routinematige klinische praktijk. Dit kan waarschijnlijk worden toegeschreven aan de moeilijkheden bij het adequaat verwarmen van tumoren bij patiënten. De consensus was in het algemeen dat alles wat nodig was om de stralingsrespons effectief te verbeteren enkele goede verhitting was. Dit is waarschijnlijk nog steeds waar, hoewel er suggesties zijn dat milde hyperthermiebehandelingen ook effectief kunnen zijn. De rol van milde hyperthermie bij het verbeteren van de stralingsrespons is echter nog steeds niet bewezen. Als het waar was, had je waarschijnlijk verwacht dat veel meer proeven succesvol zouden zijn. De proeven die met succes warmte en straling combineerden, waren die waarbij een paar goede verhitting werden verkregen en om dat te bereiken is duidelijk een goede uitrusting en toegewijd personeel nodig.
Dus, hoe kunnen we het huidige denken over de toepassing van hyperthermie en straling veranderen? Het is duidelijk dat, met zoveel gerandomiseerde studies die duidelijke voordelen laten zien, het onwaarschijnlijk is dat het uitvoeren van aanvullende onderzoeken de oplossing is. Wat nodig is, zijn verbeteringen in de natuurkunde en biologie, zodat preferentiële tumorverwarming gemakkelijker wordt. Vanuit biologisch oogpunt zijn er talrijke studies die aantonen dat de toepassing van klinisch relevante vasculaire modificerende geneesmiddelen niet alleen de tumorverwarming verbetert, maar ook de efficiëntie van warmte kan verhogen; dit laatste effect zal een gemakkelijk verkrijgbare milde hyperthermiebehandeling opleveren die equivalent is aan een moeilijker te bereiken, maar effectievere, hogere temperatuur. Vooruitgang in verwarmingstechniek is een ander gebied waar verbeteringen in verwarming kunnen worden bereikt, en er is zeker veel belangstelling en inspanning om de huidige benaderingen te verbeteren en nieuwe methoden te ontwikkelen. Hoe duidelijker, hoe meer we doen, hoe beter het wordt. Wat de uitkomst ook is, we moeten altijd onthouden dat, ondanks het scepticisme dat vaak door bepaalde groepen in de wetenschappelijke gemeenschap wordt getoond, hyperthermie een zeer effectieve sensibiliserende straling is en klinisch werkt, wat waarschijnlijk de belangrijkste kwestie is die kankerpatiënten betreft.
Erkenning. Deze publicatie is mogelijk gemaakt door financiële steun van de Danish Cancer Society.
Author for correspondence: M. R. Horsman, Department of Experimental Clinical Oncology, Aarhus University Hospital, Nørrebrogade 44, Bldg. 5, DK-8000 Aarhus C, Denmark. Tel: þ45- 89492622; Fax: þ45-86197109; E-mail: mike@oncology.dk
Received 8 March 2007; accepted 27 March 2007